Home --- Klinische Informationen: Symptome, Diagnose, Behandlung --> Das Problem der seronegativen Borreliose
Ein trivialer, vom Patienten leicht auszuschließender Grund ist, daß -immer ohne Begründung- häufig zwei positve Ergebnisse verlangt werden (zweistufiger Test (engl. two-tiered test) "ELISA + Western Blot"):
"Dieses Verfahren [zweistufig zur Erhöhung der Spezifität] [fehl-]diagnostiziert bis zu 90 % der Borreliosefälle als gesund (Cameron DJ. 1999). ... [Hingegen] haben verschiedene Studien gezeigt, daß sowohl die Spezifität als auch die Sensitivität zwischen 92 % und 96 % liegen, wenn man allein mit dem Western Blot testet und nur zwei spezifische Banden berücksichtigt (Harris N, 1998, Ma B, et al. 1992, Engstrom SM, et al. 1995)." (Quelle des Zitats: Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease, Expert Rev Antiinfect Ther 2004;2(1 Suppl):S1-13)... [sensitivity of] 2-tier analysis at 59% (95% CI: 41%-76%) and a specificity of ... 2-tier analysis at 97% (95% CI: 88%-100%).
A single tier hybrid antigen iPCR assay has the potential to be an improved method for detecting host generated antibodies against B. burgdorferi.
Quelle: Micah D. Halpern, Claudia R. Molins, Martin Schriefer and Mollie W. Jewett, Simple objective detection of human Lyme disease infection using immuno-PCR and a single recombinant hybrid antigen.
Der beschriebene zweistufige Test "ELISA + Western Blot" ("two-tiered testing system") geht davon aus, daß der zuerst angewandte Testtyp (ELISA oder ähnlich) das Charakteristikum eines "screening"-Tests habe, d.h. so gut wie keine falsch-negativen Ergebnisse und zu viele falsch-positive Ergebnisse liefere. Das erscheint angesichts der vielen Fehler der ELISA nicht recht glaubhaft. Arthur Weinstein (im Cache), Direktor des Diagnostic Immunology Laboratory und ehemaliges Mitglied des Kommittees, das den heute angewandten Standard für Lyme-Tests ("Dearborn criteria", Two-Tiered Testing") entwickelte, sagte, daß Western Blots unter anderem deshalb nicht sofort, sondern erst zur Bewertung eines ELISA angewendet werden, weil sie zu arbeitsintensiv und teuer seien (die Kosten der Reagenzien für einen Western Blot liegen bei etwa 15 Euro, als Laborserviceleistung für den Patienten kostet die Western Blots für IgM und IgG etwa 100 Euro), im Gegensatz zu ELISA, der als automatisierter Test den Patienten etwa 15 Euro kostet: "Was unzuverlässig ist, ist die Interpretation der Resultate durch Ärzte und Patienten" (A. Weinstein). Es ist also denkbar, daß ELISA aus kurzsichtig wirtschaftlichen Gründen eingesetzt wird, kurzsichtig in dem Sinne, daß die volkswirtschaftlichen Folgekosten einer durch diesen Test nicht erkannten Borreliose unberücksichtigt bleiben.
"Aus der Sicht der Mainstream - Medicine wurde die Borrelien-Serologie für die Diagnostik als ausreichend erachtet. Das überrascht aus vielerlei Gründen. Man hat den ELISA (enzym-linked immunosorbent assay) zur Bestimmung von Antikörpern (Reaktionspartner des Körpers auf fremde Strukturen) auf Borrelien als das geeignete Suchverfahren gewählt. Er hat allerdings die geringste Sensitivität und weist nicht unerhebliche Qualitätsunterschiede bei den verschiedenen Anbietern auf (Anmerkung von J. Gruber: mehr dazu von U. Everth).Abhilfe:Das sensitivere Verfahren, der Immunoblot, darf erst dann eingesetzt werden, wenn das weniger sensitive Verfahren positiv war. Durch diese Differenz werden bereits ca. 15% der Fälle nicht erkannt. Wie zuvor dargestellt, bildet ein nicht unerheblicher Teil der Patienten gar keine, oder nur kurz IgM-Antikörper. Diese Patienten werden - wenn überhaupt - nur sehr früh im Krankheitsverlauf, später nicht mehr identifiziert. Werden Antikörper nachgewiesen, sagt dies zunächst nur, dass Erregerkontakt stattgefunden hat. Der Befund ist hinsichtlich der Notwendigkeit der Therapie unklar, da auch bei überwundener Borreliose Antikörper nachweislich bleiben können.
Im praktischen Alltag ist die Untersuchung im Lymphozytentransformationstest (LTT) längst etabliert. In diesem Vefahren wird geprüft, inwieweit im Organismus weiße Blutkörperchen (T-Lymphozyten) vorkommen, die auf Borrelienantigene sensibilisiert sind. Da Borrelienantigene zu den Antigenen gehören, die durch spezielle Marker (MHC II) diesen Zellen präsentiert werden, erlaubt dieser Test eine deutlich verbesserte Erkennung des Erregers. Hinzu kommt, daß der Organismus solche Zellen nur solange bevorratet, solange sie auch benötigt werden. Dieser Test läßt deshalb auch eine bessere Aussage über die Aktualität der immunologischen Auseinandersetzung und die Notwendigkeit der Bahandlung zu.
... Neue Hoffnung bietet eine bereits zuvor erwähnte neue Mikroskopiertechnik (Focus Floating Microscopy), die deutlich höhere Sensitivität als die PCR aufweist und in der Spezifität gleichwertig ist ("Golden Standard"). Die inzwischen vorliegenden Resultate zeigen, dass eine chronische Persistenz der Erreger viel häufiger vorliegt, als es in der Mainstream-Medicine bisher angenommen wurde. Die in der DBG organisierten Ärzte überrascht diese Ergebnisse allerdings nicht. Die aktuelle etablierte Diagnostik folgt dem so wichtigen ärztlichen Prinzip nichts zu riskieren (nihil nocere) nicht."
Quelle: Deutsche Borreliose-Gesellschaft, Mitteilungen Sept./Okt. 2011 (im Cache)
Die Nachweis-Empfindlichkeit (Sensitivität) und Spezifität von Borreliosetests werden als nicht angemessen empfunden ...
Abgekürzte thesenhafte Darstellung zweier Probleme bei serologischen Tests
(Hintergrund-Literatur auf Lymenet.de)
Man versucht, Gründe für die geringe und variable Sensitivität des gebräuchlichsten serologischen Tests, der ELISA und des Westernblots, zu finden.
(s. auch
Man hat Antikörper, die
Zu (2): Nur spezielle Tests brechen die genannten Komplexe auf (mehr).
Mehr Info auf Lymenet.de zu "diagnosis AND ELISA".
Thesen (stichwortartig) zum Thema: Welche Prozesse führen dazu, daß die zeitliche Entwicklung von Testergebnissen nicht brauchbar ist als Indikator für den Verlauf einer Therapie:
Es gibt einen Grund dafür, daß in wissenschaftlichen Studien zur Persistenz genauere Untersuchungsmethoden als der "Titer" angewendet werden. Beispiel: Hodzic E, Feng S, Holden K, Freet KJ, Barthold SW. Persistence of Borrelia burgdorferi Following Antibiotic Treatment in Mice. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Mar 3; (lokales Link)
Zusammenfassung: Unsere mögliche Beteiligung an der Entscheidung zwischen "Test ist positiv" und "Test ist negativ"
Die Labors teilen unserem Arzt das detaillierte Antikörper-Spektrum mit, und -weil es dafür anders als bei vielen anderen Krankheiten von der Forschung noch keine festen Richtlinien gibt- muß dieser sich zusammen mit uns für einen "dynamischen Antikörperfingerabdruck" entscheiden, der als positives Anzeichen für eine Borreliose gewertet werden soll.
Als Patient/in, für die/den ein Borreliosetest gemacht wird, müssen wir uns also mit dem Stand der diesbezüglichen Forschung vertraut machen. Eine entsprechende Literatursuche könnte mit der auf Lymenet.de angegebenen Literatur beginnen, insbesondere mit der Zusammenstellung Art Doherty's.
Beim Entgegennehmen des Testergebnisses könnten wir also fragen,
Dann schauen Sie in den folgenden Listen (1, 2) nach, ob die genannten Banden ausreichend Hinweis auf Borreliose sind.
Hier ist zum Vergleich der Befundbericht, den Marianne, meine Ehefrau, bei dem in der amerikanischen Lyme Community geschäzten Ken Liegner erhalten hat:
Engstrom SM, Shoop E, Johnson RC. Immunoblot interpretation criteria for serodiagnosis of early Lyme disease. J. Clin. Microbiol. 33, 419Ð427 (1995).
Harris N. An understanding of laboratory testing for Lyme disease. J. Spiro Tick Dis. 5, 16Ð26 (1998).
Ma B, Christen B, Leung D, Vigo-Pelfrey C. Serodiagnosis of Lyme borreliosis by Western immunoblot: reactivity of various significant antibodies against Borrelia burgdorferi. J. Clin. Microbiol. 30, 370Ð376 (1992).
In our original report (News from Attorney General Blumenthal, May 1, 2008) we described a group of 17 patients who all suffered from either
neurological or arthritic signs frequently attributed to chronic borrelia infection. These
individuals lived in areas endemic for Lyme disease, all had had a pathognomonic
erythema migrans (EM) rash, all had a course of antibiotics (tetracycline, erythromycin,
or an abbreviated course of another antibiotic) early in their illness, all had T cell
blastogenic responses consistent with exposure to borrelia, and curiously, all lacked
detectable antibodies against borrelia. Although early antibiotic treatment abrogated
antibody responses, it did not eradicate infection. When retreated, most of these chronic
patients markedly improved within a month of completing a course of intravenous
ceftriaxone, consistent with their problems being due to persistent, ongoing occult
infection; although borrelia was not isolated in most cases (PCR was not yet widely
available). SNB was subsequently confirmed in other laboratories which detected borrelia
DNA by PCR in the cerebral spinal fluid (CSF) and synovial tissue or fluid of
seronegative patients with chronic neurologic or arthritic signs and/or symptoms.
This statistic furthermore ignores all subjects not positive on any test, a number not stated in the study as presented, but quoted in the abstract as 49/86 (57%). If only 20% of these subjects (who were selected because they exhibited symptoms suggestive of Lyme disease) were truly infected,
the physician relying on two-tier serology testing would miss 21/86 (24%) cases of a potentially disabling or fatal disease.
... weswegen manche Ärzte den zeitlichen Verlauf der Testergebnisse höher bewerten als ihr absolutes Ergebnis. (Man beginnt möglichst mit dem Tag des Zeckenstichs, um einen Bezugswert zu haben, von dem aus alle zeitlich folgenden Tests bewertet werden.) Abgesehen davon können wir mit Borrelien infiziert sein, ohne daß Antikörper gegen Borrelien in unserem Blut entdeckt werden (Beispiele dafür, ausgeführt u.a. in Arbeiten von U. Everth et al.). Daher stützt man sich hauptsächlich auf das (klinische) Erscheinungsbild des untersuchten Menschen und verwendet die Tests als eine Auskunft unter mehreren zum Gesundheitszustand (Burrascano, JJ "Diagnostic Hints" in "DIAGNOSTIC HINTS AND TREATMENT GUIDELINES FOR LYME AND OTHER TICK BORNE ILLNESSES", Liegner, KB "Eine vernünftie Suche nach Antworten", Beispiel). Interessanterweise wurde in jüngster Vergangenheit selbst die Verläßlichkeit des klinischen Bildes in Frage gestellt.
Unter anderen sind es zwei Gründe, welche diskutiert werden:
In beiden Fällen werden sie im normalerweise angewandten Test nicht erkannt.
Zu (1) Unsere Antikörper binden sich an Borrelien(Protein), weil sie eine zu diesen Proteinen stereometrisch komplementäre Form haben, d.h. ein 3-D-Negativ (von Teilen) dieser Proteine sind, wie etwa eine Kuchenform und der in ihr hergestellte Kuchen. Man vergleicht diese Art des stereometrischen Zusammenpassens auch mit der von Schlüssel und Schloß. Bei der ELISA taucht man im Schritt 2 einen Schloßtyp (ein vom Testhersteller gewähltes Borrelienpräparat) in unser Blut und will damit die passenden Schlüssel "herausfischen", also (im allgemeinen freie) IgG- oder IgM-Antikörper, die unser Immunsystem in unserem Blut gegen die eingedrungenen Borrelien gebildet hat.
Daher führt man (unter vielen anderen) zwei Umstände als Gründe dafür an, daß die ELISA-Ergebnisse so stark variieren. ihre Aussagekraft also gering ist.
Solche Studien haben es in der Regel nicht einmal erwogen, den Verlauf des "Titers" als Indikator heranzuziehen.
Hier ist -für Sie zur Bewertung dessen, was ich hier geschrieben habe- eine
Reihe von Testergebnissen, die wir von renommierten Labors in den USA erhalten haben. Wie Sie sehen, haben auch sie diese beiden Fragen nicht explizt beantwortet. Auf Borreliose spezialisierte Mediziner wissen dies und werten die Testergebnisse entsprechend (Beispiel, siehe auch das Abstract der Arbeit von Hulinska und Mitarbeitern).
Literatur
Cameron DJ. Monitoring Lyme disease in the community Ð First surveillance database sentinel health site. Proceedings of the 12th Annual International Scientific Conference on Lyme Disease and Other Spirochetal and Tick-Borne Disorders (1999).
Weitere Literatur
These abstracts demonstrate that the tests for Lyme disease and other spirochetal infections can be falsely negative. 17 pages. Last modified: September 2003 (LymeInfo.Net)
Seronegative Borreliosis (SNB)
Removing the bulk of a bacterial inoculum before a mature immune response can
develop may leave an infected individual without enough bacterial antigens for T-B cell
cognate recognition. Cognate T-B cell recognition requires B cells to bind available
borrelia, digest, and re-express them on their surface in the context of MHC II self-
molecules. T cells then recognize the antigen-MHC complex, activate, and deliver potent
maturation and growth cytokines. Antibiotics impede the rapid expansion of a bacterial
inoculum and leave insufficient antigen to bind to B cells and promote a humeral
antibody responses (Delves PJ, Roitt IM, The immune system 1 of 2, 2000).
[I]f a physician required a positive test for diagnosis and only used the two-tier ELISA
followed by Western Blot testing procedure (currently these are the only tests
routinely ordered in clinical settings), 11 cases of certain infection would be
entirely missed in the 86 subjects. Those 11 (13%) were positive by our
present day gold standards, culture and PCR results, yet had negative serologies.
Version: 1. September 2014
Adresse dieser Seite
Home